¿Comienza la señal de la pubertad en el cerebro?

Concretamente, esa señal se sitúa en el hipotálamo, donde neuronas específicas liberan una hormona que activa la hipófisis, en la base del cráneo, que a su vez lanza otras hormonas que desencadenan la maduración de las gónadas –los ovarios o los testículos–. Este mecanismo, que culmina en un organismo fértil, es el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.

La investigación del CNIO, desarrollada con modelos animales, acaba de descubrir que en este sistema de regulación hormonal participan también dos elementos hasta ahora insospechados: la microglía, que son células defensivas del sistema nervioso, y la proteína RANK, que contribuye a la remodelación de los huesos y es esencial en el funcionamiento de las glándulas mamarias.

El trabajo está dirigido por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO, quien descubrió en 2010 el papel clave de RANK en el desarrollo del cáncer de mama; y su primer autor es Alejandro Collado, investigador del mismo grupo.

Células inmunitarias para modular la fertilidad

El eje hipotálamo-hipófiso-gonadal regula muchos procesos relacionados con la reproducción. Sus principales protagonistas en el hipotálamo son las neuronas liberadoras de hormonas gonadotropinas (GnRH, en su acrónimo inglés), que controlan la aparición de la pubertad, el desarrollo de las gónadas y la fertilidad. Se sabía que las neuronas GnRH están moduladas por otras neuronas, pero no que las células inmunitarias pudieran influir en su funcionamiento.

Se sabía que las neuronas GnRH están moduladas por otras neuronas, pero no que las células inmunitarias pudieran influir en su funcionamiento

Esa es la recién descubierta función de la microglía, células que eliminan posibles amenazas y moléculas inservibles en el sistema nervioso central. “El hecho de encontrar células que no son neuronas, sino células inmunitarias, regulando la fertilidad ya es importante”, destaca González-Suárez.

El estudio muestra que la microglía regula la función de las neuronas GnRH mediante la expresión de la proteína RANK. Cuando el grupo del CNIO suprimió la expresión de la proteína RANK en modelos animales, la función reproductiva se distorsionó tanto en machos como en hembras. En los animales que nacían ya sin RANK, y en aquellos en los que la proteína era eliminada antes de la pubertad, se observó una reducción de las hormonas sexuales y pérdida de funcionalidad de las gónadas conocida como hipogonadismo; estos animales no desarrollaron la pubertad. Cuando se eliminó RANK en ejemplares sexualmente maduros, los animales se volvieron infértiles en un mes.

Nuevas mutaciones para un síndrome humano

Para investigar la función de RANK en la fertilidad humana, el equipo analizó muestras de pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, un síndrome raro asociado al retraso o ausencia de la pubertad y a infertilidad. Se sabía que este síndrome está ocasionado por problemas en las neuronas GnRH o en las moléculas que producen. La investigación identificó, en algunos pacientes, mutaciones en el gen que codifica la proteína RANK.

“Estos resultados muestran que RANK podría ser una diana terapéutica para las alteraciones endocrinas y los síndromes que afectan a la fertilidad y también un gen candidato para el diagnóstico molecular del hipogonadismo hipogonadotrófico congénito”, señalan los autores.

González-Suárez subraya que “el papel de la microglía como regulador de la función de las neuronas ‘reproductoras’ es nuevo, y esa regulación asociada a RANK puede ocurrir en otros ejes, para otras funciones, como podrían ser el eje del apetito-saciedad, del estrés, etcétera”.

La investigación se ha hecho en modelos animales, pero también ha llevado a detectar mutaciones asociadas a un síndrome raro de infertilidad en humanos.

La importancia de la colaboración

Los autores quieren destacar la importancia de la colaboración interdisciplinar. “Mi tesis doctoral comenzó con la pregunta de si la proteína RANK cumplía alguna función en el desarrollo del tejido mamario, en la propia mama, durante la pubertad”, explica Collado. “Cuando vimos que teníamos que profundizar en temas de fertilidad, neuronas y células cerebrales, fuimos consultando a colegas de otros campos”, añade.

Estos resultados muestran que RANK podría ser una diana terapéutica para las alteraciones endocrinas y los síndromes que afectan a la fertilidad

Así es como han colaborado con Manuel Tena-Sempere, de la Universidad de Córdoba y el Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC); Vincent Prevot, del Inserm (Instituto Nacional de la Salud y de la Investigación Médica francés); Rafael Fernández Chacón, del Instituto de Biomedicina (IBiS), en Sevilla; y Nelly Pitteleoud, del Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), en Lausana, Suiza. “Hemos llegado a conclusiones que no podíamos prever y conocido técnicas y herramientas que ahora podremos aplicar a futuros estudios”, concluye Collado.