Un estudio identifica el “escudo” que permite a un agresivo cáncer de hígado resistir la quimioterapia

El colangiocarcinoma intrahepático, uno de los tumores hepáticos más agresivos y de peor pronóstico, podría estar utilizando un sofisticado mecanismo de defensa que le permite sobrevivir a la quimioterapia. Un estudio liderado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC, CSIC-Universidad de Salamanca-FICUS) ha identificado ahora parte de ese “escudo” biológico y plantea una posible vía para debilitarlo, aumentando la eficacia de los tratamientos disponibles.

Los resultados, publicados en la revista científica Biomedicine & Pharmacotherapy, apuntan a que los fibroblastos asociados al cáncer, células presentes en el entorno que rodea al tumor, desempeñan un papel decisivo en la resistencia a los fármacos utilizados habitualmente contra esta enfermedad. Según el trabajo, actuar sobre estas células podría contribuir a mejorar la respuesta terapéutica y, en última instancia, la supervivencia de los pacientes.

La principal dificultad de este tumor radica en que suele desarrollarse de forma silenciosa

El colangiocarcinoma intrahepático es un tumor poco frecuente que se origina en las vías biliares localizadas dentro del hígado, los conductos encargados de transportar la bilis hacia el intestino. Su principal dificultad radica en que suele desarrollarse de forma silenciosa. Los síntomas, entre ellos dolor abdominal, pérdida de peso o cansancio persistente, suelen aparecer cuando la enfermedad ya se encuentra en fases avanzadas.

Esta circunstancia provoca que muchos pacientes lleguen tarde al diagnóstico y que la cirugía, considerada hoy la única alternativa con potencial curativo, solo pueda aplicarse aproximadamente a uno de cada cinco casos. Para el resto, el tratamiento estándar combina inmunoterapia con quimioterapia basada en gemcitabina y cisplatino, sin embargo, la respuesta es muy desigual y un elevado número de tumores termina mostrando resistencia.

“En este tipo de cáncer, el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo”, explica Javier Vaquero, investigador del CSIC y responsable del estudio.

El entorno tumoral

Durante los últimos años, la investigación oncológica ha puesto de manifiesto que un tumor no está formado únicamente por células cancerosas. A su alrededor existe todo un ecosistema celular, conocido como microambiente tumoral, que puede favorecer su crecimiento, ayudarlo a escapar de la vigilancia inmunitaria o incluso protegerlo frente a los tratamientos.

En esta investigación, el equipo del CSIC se centró en los fibroblastos asociados al cáncer, células de soporte presentes en grandes cantidades alrededor de los tumores. Aunque no son cancerosas, contribuyen activamente a la evolución de la enfermedad.

Los científicos comprobaron que estos fibroblastos expresan de forma generalizada una proteína denominada ZEB1. Esta molécula regula la actividad del gen BCL2, conocido por su capacidad para impedir la apoptosis, el mecanismo natural mediante el cual las células dañadas o anómalas se autodestruyen.

Al mantenerse activo BCL2, tanto los fibroblastos como las células tumorales aumentan su capacidad para sobrevivir a la acción de los medicamentos. De esta forma, los tratamientos que deberían destruir el tumor pierden parte de su eficacia. Pero el hallazgo va más allá. Según los investigadores, estos fibroblastos no solo se vuelven resistentes, sino que además envían señales químicas capaces de proteger a las células cancerosas situadas en su entorno.

“Los fibroblastos que expresan la proteína ZEB1 no solo se vuelven más resistentes, sino que también liberan factores solubles que actúan a distancia sobre las células tumorales”, señala Vaquero.

El trabajo identifica tres de estas moléculas mensajeras: CTGF, IL-6 e IL-8. Todas ellas contribuyen a reforzar la supervivencia de las células tumorales creando una especie de red de protección que dificulta la acción de la quimioterapia.

Una posible vía terapéutica

Además de identificar el mecanismo, el estudio propone una posible estrategia para combatirlo. Los investigadores probaron venetoclax, un inhibidor de BCL2 que ya se utiliza en algunos cánceres hematológicos. Los resultados obtenidos en modelos experimentales indican que este fármaco puede aumentar la sensibilidad de las células tumorales a la gemcitabina y al cisplatino. La combinación de ambos enfoques permitió reducir la resistencia observada en los tumores estudiados, lo que abre la puerta a futuras investigaciones clínicas.

“El uso combinado de quimioterapia e inhibidores de BCL2 podría mejorar la respuesta en pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático”, afirma Vaquero. No obstante, los autores advierten de que todavía son necesarios estudios clínicos más amplios para determinar qué pacientes podrían beneficiarse de este tratamiento y para confirmar la utilidad de ZEB1 y BCL2 como biomarcadores.

Un cáncer hepático que sigue planteando grandes desafíos

La relevancia de este hallazgo se entiende mejor al analizar la complejidad de los tumores hepáticos. El propio Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha señalado en diversas investigaciones recientes que los cánceres de hígado continúan representando uno de los grandes retos de la oncología debido a su diagnóstico tardío y a la limitada eficacia de los tratamientos en fases avanzadas.

El organismo también ha subrayado que tanto el colangiocarcinoma intrahepático como el carcinoma hepatocelular suelen detectarse cuando la enfermedad ya ha progresado considerablemente, lo que reduce las opciones terapéuticas disponibles.

Asimismo, el CSIC ha destacado que buena parte de las investigaciones actuales se centran en comprender cómo el microambiente tumoral influye en la progresión de la enfermedad y en la respuesta a la inmunoterapia y la quimioterapia. Estudios recientes de la institución han identificado nuevas dianas terapéuticas y mecanismos biológicos capaces de mejorar la actividad del sistema inmunitario frente a los tumores hepáticos, una línea de trabajo que coincide con la estrategia seguida por el equipo de Javier Vaquero.

Para combatir este tumor, no basta con atacar a las células malignas, también es necesario intervenir sobre el entorno que las protege

En este contexto, el nuevo estudio aporta una pieza adicional para comprender cómo se desarrolla la resistencia terapéutica en el colangiocarcinoma intrahepático. La identificación del papel de ZEB1 y BCL2 en los fibroblastos asociados al cáncer refuerza la idea de que, para combatir este tumor, no basta con atacar únicamente a las células malignas, sino que también es necesario intervenir sobre el entorno que las protege.

Aunque todavía queda camino para trasladar estos hallazgos a la práctica clínica, los investigadores consideran que los resultados ofrecen una nueva perspectiva para abordar uno de los tumores hepáticos más difíciles de tratar. Debilitar el “escudo” que construye el propio entorno del cáncer podría convertirse, en el futuro, en una de las claves para aumentar la eficacia de los tratamientos y mejorar las expectativas de los pacientes.