Frenar el ataque inmunitario y recuperar las células betapancreáticas, el doble reto de la diabetes tipo 1

Un grave error en el sistema inmunitario se encuentra en la raíz de la diabetes mellitus tipo 1. Aunque los científicos Frederick Banting, Charles Best, John MacLeod y James Collip dieron una respuesta acertada a las consecuencias de esta anomalía, no imaginaron las causas correctas de la misma.

Ese descubrimiento, como explica a Perfiles Eva Martínez Cáceres, investigadora principal del Grupo de Investigación en Inmunopatología y responsable del Departamento de Inmunología del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, no se produjo hasta los años 80 del siglo XX, cuando “las investigaciones del endocrinólogo estadounidense George S. Eisenbarth demostraron que la diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que se desarrolla de forma progresiva, a lo largo de diferentes fases que pueden durar meses o incluso años antes de que aparezcan los primeros síntomas y se detecten niveles elevados de azúcar en sangre (hiperglucemia)”.

Estas fases, prosigue Martínez Cáceres, se pueden identificar “mediante la detección en un análisis de sangre de unas proteínas llamadas ‘autoanticuerpos’, que indican que el sistema inmunitario está atacando por error a las células del páncreas encargadas de producir insulina”.

Además, sugiere que los avances de los últimos años han permitido realizar estudios de detección precoz (cribados) a un gran número de personas que tienen más riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. Y subraya la importancia de estos programas puesto que “permiten preparar y acompañar a las personas con diabetes y a sus familias”, “ayudan a evitar complicaciones graves” y “abren una oportunidad para actuar sobre la enfermedad antes de que avance demasiado”.

Detener el ataque inmunitario

Corregir el error del sistema inmunitario que ataca y destruye de forma progresiva las células beta del páncreas –encargadas de la producción de insulina– es uno de los grandes objetivos de la investigación científica centrada en la diabetes mellitus tipo 1. Por ello, precisamente, la doctora Eva Martínez Cáceres defiende la necesidad de frenar cuanto antes esta progresión: “Si no conseguimos detener ese ataque del sistema inmunitario, aunque repongamos las células beta mediante terapias celulares, este podría volver a destruirlas”.

Eva Martínez Cáceres: “Si logramos preservar las células beta, algunos pacientes podrían necesitar mucha menos insulina”

Por su parte, Iria Gómez-Touriño, profesora asociada de la Universidade de Santiago de Compostela y responsable del grupo Immunity and Small Molecules del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) y el Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), aclara que “un tipo de glóbulos blancos, los linfocitos T, inician una respuesta inmunitaria que conduce a la muerte de las células beta y, con ello, a la falta de insulina” debido a que “reconocen autoantígenos (proteínas propias de las células beta) como si fueran antígenos exógenos”.

Y subraya que la clave para frenar un nuevo ataque residiría en bloquear este ataque inmunitario, “bien haciendo que las nuevas células productoras de insulina estén protegidas físicamente de las células inmunitarias o bien reduciendo su inmunogenicidad”.

En concreto, el grupo de Gómez-Touriño investiga pequeñas moléculas con potencial antiinflamatorio ante las llamadas citocinas proinflamatorias para el tratamiento de enfermedades como la diabetes tipo 1. Según explica, “estas citocinas avisan al resto del sistema inmunitario de que, en ese lugar, en este caso, el páncreas, hay un problema y deben acudir más células inmunitarias patogénicas, provocando cada vez más daño”.

Ante ello, proponen “nuevos fármacos” que puedan reducir la cantidad de estas citocinas y “ser muy útiles para contener la enfermedad e impedir su progreso”. A este respecto, la doctora Gómez-Touriño señala que estas terapias “podrían aplicarse solas o combinadas con otras inmunoterapias” y, además, advierte que “son de pequeño tamaño, por lo que podrían administrarse por vía oral, mejorando la adherencia de los pacientes al tratamiento”.

Para Martínez Cáceres, lo ideal sería “conseguir que el sistema inmunitario deje de atacar a las células que producen insulina, sin tener que debilitar nuestras defensas de forma permanente”. Y es que, ante una enfermedad que puede presentarse a cualquier edad, la investigadora sostiene que “mantener un tratamiento que reduzca las defensas durante toda la vida no sería una buena solución” ya que “podría dificultar el desarrollo normal de su sistema inmunitario y aumentar el riesgo de infecciones y otros problemas de salud graves”.

Recuperar las células productoras de insulina

Además de atajar la destrucción de las células betapancreáticas por parte del sistema inmunitario, también es necesario –sobre todo cuando el número de estas se ha reducido de forma notable– recuperar las células productoras de insulina.

Iria Gómez-Touriño: “La mejor opción sería eliminar solo los linfocitos que reconocen las células beta como extrañas”

En esta línea, precisamente, trabaja el equipo de Rosa Gasa, investigadora del grupo Investigación traslacional en diabetes, lípidos y obesidad del Institut  d’Investigacions  Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) - Hospital Clínic de Barcelona. Concretamente, en la transformación de fibroblastos de la piel humana en células con características similares a las células beta del páncreas. “Nuestro objetivo es conseguir que estas células produzcan y almacenen más insulina y desarrollen una maquinaria celular más eficiente para liberarla en respuesta a los niveles de glucosa. Buscamos obtener células más maduras y funcionales que puedan contribuir al desarrollo de nuevas terapias para la diabetes”, explica.

Esta reprogramación directa de células de la piel frente a otras estrategias basadas en células madre pluripotentes o en islotes procedentes de donantes trae consigo, según la doctora Gasa, ventajas como “reducir algunos riesgos asociados a las células pluripotentes, como el crecimiento celular descontrolado”, la posibilidad de “ser más rápida y menos costosa para obtener células productoras de insulina” y, además, al utilizar células del propio paciente, “abrir la puerta a tratamientos personalizados mediante autotrasplante, lo que podría disminuir los problemas de rechazo inmunológico”.

Aunque Rosa Gasa admite que, por el momento, “las células obtenidas producen insulina y muestran cierta respuesta a la glucosa”, también admite que todavía lo hacen “de forma limitada y en menor cantidad que las células beta naturales”. Por ello, sostiene, “nuestro reto actual es mejorar su maduración y capacidad funcional para que puedan llegar a sustituirlas”.

El gran problema de proteger las nuevas células

Pero no solo se trata de crear nuevas células productoras de insulina. También es vital protegerlas para evitar que vuelvan a ser destruidas por el sistema inmunitario. A juicio de la doctora Rosa Gasa, “utilizar células de la propia piel del paciente para generar células productoras de insulina podría ayudar a evitar el rechazo asociado a los trasplantes de donantes”. Sin embargo, en la diabetes tipo 1, el sistema inmunitario ataca a estas células y, como destaca, “todavía no sabemos si estas nuevas células estarían protegidas frente a ese proceso”.

La detención de esa respuesta del sistema inmunitario frente a las células beta es precisamente lo que viene persiguiendo en los últimos años el campo de investigación en diabetes tipo 1. Según Iria Gómez-Touriño, para lograrlo, “la mejor opción consistiría en una terapia autoantígeno-específica, en la que sólo se supriman/eliminen los linfocitos que reconocen a las células beta como extrañas” puesto que “de este modo, el resto de los componentes del sistema inmunitario no vería alterada su función”.

Rosa Gasa: “Buscamos obtener células más maduras y funcionales que puedan contribuir a nuevas terapias”

Y, por su parte, Eva Martínez Cáceres considera que el tratamiento más eficaz estará condicionado por la fase en la que se encuentre la enfermedad. “Si se detecta en sus etapas iniciales, puede ser suficiente con un tratamiento que frene el ataque del sistema inmunitario contra las células beta”, apunta. Sin embargo, también advierte que “cuando estas células ya se han perdido, lo ideal es combinar diferentes estrategias: por un lado, actuar sobre el sistema inmunitario para evitar que siga dañándolas y, por otro, favorecer la recuperación o regeneración de las células beta”. Y, en el caso de que ya no quede ninguna, “sería necesario sustituirlas”.

Del laboratorio al ensayo clínico

Aunque la investigación en diabetes tipo 1 ha dado pasos de gigante en los últimos años, posiblemente una pregunta recorra la mente de los millones de personas que conviven con la enfermedad en todo el mundo: ¿Cuándo llegará una cura funcional que evite las inyecciones diarias o las bombas de insulina, que permita desconectarse de los resultados del glucómetro o del sistema de monitorización de glucosa continua o el recuento, con cada ingesta de alimentos, de la cantidad de hidratos de carbono?

Como explica la doctora Rosa Gasa, el primer paso para que una estrategia de reprogramación directa llegue a estudiarse en personas con diabetes tipo 1 es “mejorar la calidad y madurez de las células reprogramadas y demostrar que mantienen sus características y funcionalidad después del trasplante”. Sin embargo, no es lo único. “También será necesario comprobar, en modelos animales, que son capaces de regular los niveles de glucosa de forma segura y sostenida”, añade. Solo entonces, según Gasa, se podrían plantear los primeros estudios clínicos.

Por su parte, Gómez-Touriño cree que para que las terapias centradas en reducir la cantidad de citocinas den el salto desde la investigación experimental hasta los ensayos clínicos, estas deben “alcanzar un equilibrio entre un nivel suficiente de inmunosupresión que permita bloquear la acción de los linfocitos autorreactivos y que, al mismo tiempo, no impida el normal funcionamiento de los demás componentes del sistema inmunitario”.

Y Eva Martínez Cáceres, finalmente, apela a la prudencia ya que “la investigación avanza muy rápido, pero estas enfermedades son complejas y todavía queda mucho por descubrir”. La inmunóloga insiste en la importancia de identificar la enfermedad en sus fases más tempranas puesto que “en ese momento, tenemos más oportunidades de intervenir y conseguir mejores resultados”. En este sentido, mantiene que “si logramos preservar, aunque solo sea en parte, las células beta del páncreas, podríamos conseguir que algunos pacientes no necesitaran inyectársela o que precisaran dosis mucho más bajas”.

Llegar a este punto, advierte Martínez Cáceres, supondría estar “muy cerca de una cura funcional”, que no necesariamente elimina la enfermedad, pero sí consigue que tenga un impacto mínimo en la vida de las personas. “Y estoy convencida de que, si seguimos investigando y trabajando en esta dirección, podremos conseguirlo”, sentencia.