Una nueva estrategia podría reducir la metástasis del melanoma y mejorar la respuesta a la inmunoterapia en ratones

La investigación, liderada por Héctor Peinado, del CNB-CSIC, se apoya en descubrimientos publicados en 2021 que ya identificaron a la molécula NGFR (receptor del factor de crecimiento nervioso, por sus siglas en inglés) como un elemento clave en las fases iniciales de la metástasis del melanoma. NGFR actúa como una especie de “acelerador” de la capacidad metastásica del melanoma: ayuda a las células tumorales a moverse, invadir tejidos y preparar entornos favorables para que el cáncer se disemine a otros órganos.

Aquel trabajo mostró que vesículas liberadas por el tumor, conocidas como exosomas, podían viajar hasta los ganglios linfáticos cercanos y preparar allí un entorno favorable para la diseminación del cáncer, un proceso dirigido en gran parte por NGFR.

Este nuevo estudio amplía esos resultados y muestra que bloquear NGFR no solo limita ese proceso inicial, sino también que reduce la metástasis a distancia, es decir, la propagación del cáncer a órganos alejados del tumor primario, como los pulmones, responsables en gran medida de la mortalidad asociada a esta enfermedad.

Nueva vía de investigación

Para bloquear NGFR, el equipo ha utilizado una molécula que actúa como inhibidor específico (THX-B). Según los resultados del estudio, este inhibidor ha demostrado reducir la capacidad metastásica del melanoma, permitiendo explorar así una nueva vía de investigación, ya que previamente este compuesto se había estudiado para el tratamiento de otras enfermedades como la retinopatía diabética o en procesos inflamatorios, pero no en tratamientos del cáncer.

Además, el trabajo demuestra que combinar THX-B con inmunoterapia mejora la respuesta, especialmente en casos en los que los tumores se vuelven resistentes al tratamiento. “Aunque la inmunoterapia ha transformado el tratamiento del melanoma metastásico, entre un 40% y un 60% de los pacientes no alcanza una respuesta clínica suficiente o duradera, dependiendo del régimen terapéutico utilizado. Por ello, es fundamental identificar nuevos biomarcadores de resistencia y desarrollar estrategias que aumenten la eficacia de la inmunoterapia”, destacó Héctor Peinado.

“Nuestra propuesta consiste en atacar el melanoma por dos vías complementarias. Por un lado, bloquear la molécula NGFR con el compuesto THX-B para reducir la capacidad metastásica de las células tumorales. Por otro, combinarlo con inmunoterapia, que ayuda a reactivar las defensas del organismo frente al tumor actuando sobre PD-1 o PD-L1, dos proteínas que los tumores utilizan para escapar del sistema inmunitario y que también están relacionadas con la resistencia a estos tratamientos”, añadió Peinado.

“Hemos observado que bloquear NGFR con THX-B reduce la capacidad de las células de melanoma para formar metástasis. Además, cuando este compuesto se combina con inmunoterapia, aumenta su eficacia al limitar la diseminación tumoral y ayudar a revertir la aparición de resistencias, uno de los principales retos actuales de estos tratamientos”, subrayó Laura Nogués, investigadora en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM) y primera autora del estudio.

NGFR impulsa la invasión y la resistencia

En paralelo, el trabajo profundiza en los mecanismos biológicos que explican cómo el melanoma adquiere capacidad invasiva y resistencia al tratamiento. Los resultados muestran que, en las células tumorales con altos niveles de NGFR, se activan procesos asociados al llamado “frente invasivo”, una zona del tumor en la que las células adquieren mayor capacidad para desplazarse e iniciar la propagación del cáncer a otros órganos.

También desvela cómo NGFR favorece esa capacidad de invasión a nivel molecular. En las zonas más invasivas del tumor, esta molécula activa una cadena de señales dentro de la célula, conocida como la vía RhoA–ROCK, que regula su capacidad para contraerse, cambiar de forma y desplazarse. Esta activación aumenta la actividad de proteínas clave como MLC2, que permite a las células tumorales producir esa fuerza y moverse con mayor facilidad.

Y, además, muestra que NGFR y ROCK actúan de forma coordinada favoreciendo un tipo de movimiento especialmente agresivo, que facilita la invasión, denominado “ameboide”. Como consecuencia, las células de melanoma adquieren mayor capacidad para invadir tejidos, formar metástasis y resistir a la inmunoterapia. En conjunto, la investigación identifica el eje NGFR–RhoA/ROCK–MLC2 como un mecanismo central en la agresividad del tumor y como una posible diana para futuras estrategias terapéuticas en melanoma.